Согласно исследованию, опубликованному в Science Advances, митохондрии играют ключевую роль в формировании лимфатической сосудистой сети .
Органелла контролирует ключевую ауторегуляторную петлю обратной связи, действующую во время спецификации судьбы лимфатических эндотелиальных клеток (LEC), воспринимая метаболические потребности LEC и локальную тканевую среду. Этот механизм может присутствовать и в других системах органов, по словам Гильермо Оливера, доктора философии, профессора лимфатического метаболизма Томаса Д. Списа и старшего автора исследования.
«Впервые мы определили, что активность митохондрий также необходима для судьбы клеток — концепция, которая несколько лет назад была немыслимой», — сказал Оливер, который также является профессором медицины отделения нефрологии и гипертонии и директором. Центра сосудистой биологии и биологии развития Научно-исследовательского института сердечно-сосудистой системы и почек им. Фейнберга. «Мы считаем, что это, вероятно, более распространенная функциональная роль — спецификация и миграция клеток происходят в различных типах клеток и тканях».
Лимфатическая сосудистая сеть транспортирует жидкости и иммунные клетки по большинству тканей тела. Во время раннего эмбрионального развития ген Prox1 экспрессируется в венах, заставляя эндотелиальные клетки крови , составляющие стенки кровеносных сосудов, становиться лимфатическими эндотелиальными клетками-предшественниками.
Эти клетки-предшественники затем постепенно покидают вену и распространяются по всей длине эмбриона, образуя лимфатическую сеть, которая покрывает большинство органов и тканей взрослого человека. Однако, по словам Оливера, образование клеток-предшественников, а также их миграция из вены должны строго контролироваться.
«Если у вас слишком много этих клеток, покидающих вену, целостность вены в конечном итоге будет нарушена, поскольку эти клетки составляют стенки вены», — сказал Оливер. «Так что это нужно тщательно регулировать».
Предыдущая работа из лаборатории Оливера показала, что эта регуляция осуществляется посредством регуляторной петли между Prox1 и рецептором фактора роста сосудов 3 (VEGFR3). Prox1 и VEGFR3 связываются друг с другом, и пока эта петля активна, лимфатические клетки-предшественники покидают вену и в конечном итоге становятся полноценными лимфатическими клетками. Однако, по словам Оливера, продолжительность этой петли обратной связи и механизм ее подавления были неизвестны.
Навдип Чандель, доктор философии, Дэвид В. Кугелл, доктор медицины, профессор медицины отделения легочной и интенсивной терапии, профессор биохимии и молекулярной генетики и соавтор исследования, ранее обнаружил, что делеция митохондриального комплекса III в эндотелиальных клетках крови молодых мышей влиял на пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток.
«Я был удивлен этими результатами лаборатории Навдипа, потому что считал, что без митохондриального дыхания эти клетки умрут», — сказал Оливер.
Оливер вместе с Ваньшу Ма, доктором философии, научным сотрудником лаборатории Оливера и ведущим автором исследования, удалили митохондриальный комплекс III — структуру, необходимую для клеточного дыхания, — из лимфатических эндотелиальных клеток эмбрионов мыши.
Удивительно, но исследователи обнаружили, что без митохондриального комплекса III количество лимфатических клеток-предшественников было значительно уменьшено, а те, которые действительно покинули вену, быстро утратили свою судьбу лимфатических клеток, вернувшись к своему первоначальному фенотипу сосудистой сети крови. По словам Ма, это было вызвано подавлением VEGFR3, который, в свою очередь, подавляет Prox1, главный регулятор, постоянно необходимый для поддержания судьбы лимфатических клеток .
«Эти клетки теряют те самые особенности, которые делают их лимфатическими», — сказал Ма.
Используя несколько экспериментальных подходов, ученые также обнаружили, что без митохондриального комплекса III и клеточного дыхания в клетках отсутствовали определенные побочные продукты метаболизма, которые действовали как сигнал о том, что достаточное количество лимфатических эндотелиальных клеток-предшественников покинуло вену и петля обратной связи Prox1-VEGFR3 может неисправность.
«Вероятно, это общий датчик метаболического статуса клетки, каким-то образом способный воспринимать микросреду и определять, что клетки должны делать», — сказал Оливер.
В то время как это исследование изучало только развитие лимфатических эндотелиальных клеток, Оливер сказал, что он считает, что митохондрии, вероятно, жизненно важны для этого процесса в другом месте, а Чендель показал, что аналогичная передача сигналов имеет решающее значение для развития стволовых клеток и образования опухолей.
Источник: