Триггеры и причины тяжелого рубцового заболевания легких — идиопатического легочного фиброза или IPF — остаются неясными.
Теперь исследование, опубликованное в Science Translational Medicine, показывает, как кадмий и технический углерод могут запускать макрофаги в легких для производства модифицированного белка, цитруллинированного виментина или цитруллина, что приводит к фиброзу легких . Исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме и трех других американских университетов также описывают последовательность механических шагов в макрофагах и фибробластах легких, которые приводят к рубцеванию легких.
По их словам, один из ферментов, участвующих в этих стадиях — пептидиларгининдезиминаза 2 или PAD2 — может быть многообещающей мишенью для ослабления фиброза , вызванного кадмием / углеродной сажей . Исследователи также сообщают о модели потенциального заболевания для фиброза легких и IPF — использования хлорида кадмия для индукции интерстициального фиброза у мышей.
В исследование, возглавляемое доктором медицины Виной Энтони, были включены пациенты с IPF, тканевые эксперименты и мышиные модели. Энтони — заслуженный профессор медицины окружающей среды медицинского факультета UAB и руководит исследовательской программой UAB Superfund.
«В целом, эти исследования подтверждают роль cit-vim как молекулы молекулярной структуры, связанной с повреждениями, или DAMP, которая генерируется легочными макрофагами в ответ на воздействие кадмия / углеродной сажи в окружающей среде», — сказал Энтони. Кадмий — это токсичный тяжелый металл, признанный причиной фиброза легких. Кадмий может адсорбироваться на частицах сажи. В легких такие частицы попадают в организм макрофагов, контрольных защитных клеток-хозяев легких млекопитающих. До двух третей пациентов с ИЛФ в анамнезе курили, а сигаретный дым содержит как кадмий, так и технический углерод. Загрязнение воздуха из-за топлива из биомассы и угольных печей также является источником этих двух загрязнителей.
Данные от людей
Исследователи оценили накопление кадмия и цит-вима в тканях, используя биопсию легких у 25 субъектов с ИЛФ — восьми никогда не куривших и 17 курильщиков — и 14 человек из контрольной группы — восьми никогда не куривших и шести курильщиков.
Исследователи обнаружили, что кадмий и технический углерод в значительной степени накапливались в легочной ткани субъектов IPF. Кроме того, концентрации кадмия в тканях легких IPF напрямую коррелировали с количествами cit-vim, а количества cit-vim были выше в ткани IPF курильщика по сравнению с тканью IPF курильщика. Кроме того, у субъектов с IPF были более высокие уровни цит-вима в плазме, и эти количества обратно коррелировали с функцией легких. Макрофаги легких субъектов с IPF имели значительно повышенную экспрессию виментина и cit-vim по сравнению с макрофагами из контрольной группы. Виментин — структурный белок в клетках животных .
Данные из тканей человека
Используя макрофаги легких субъектов с IPF, исследователи обнаружили, что кадмий / углеродная сажа индуцировали цитруллинирование виментина, а секреция цитруллина из макрофагов легких зависела от активации двух ферментов, Akt1 и PAD2. Цитруллинирование — это присоединение аминокислоты цитруллина к белку.
Cit-vim, который был выделен и очищен из макрофагов легких, был способен индуцировать вторжение в легкие первичными фибробластами легких здоровых субъектов. Cit-vim увеличивал экспрессию коллагена фибробластами, а экспрессия коллагена фибробластами легких от субъектов IPF была еще выше. Пульмосферы — трехмерные сфероиды — были получены из нормальной легочной ткани. Разрастание фибробластов и избыточное отложение коллагена являются частью рубцевания легких при IPF.
Источник: