Оказалось, что не все накопления тау-белка вредны, и группа исследователей из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете разработала метод, чтобы показать это. Используя модели клеток млекопитающих, исследователи объединили микроскопию с чрезвычайно высоким разрешением с машинным обучением, чтобы показать, что тау на самом деле образует небольшие агрегаты, когда является частью нормальной физиологии организма. Благодаря этому они могли отличать агрегаты, возникающие в здоровых условиях, от агрегатов, связанных с неврологическими заболеваниями, потенциально открывая двери для скрининга для лечения, которое могло бы разрушить вредные агрегаты. Это исследование было опубликовано в Proceedings of the National Academy of Sciences .
«Существует не так много инструментов, которые могут визуализировать небольшие патологические белковые агрегаты внутри клеток», — сказала старший автор исследования Мелике Лакадамяли, доктор философии, доцент физиологии. «Но с помощью машинного обучения, основанного на микроскопии сверхвысокого разрешения, мы считаем, что смогли показать, что тау-белок образует как нормальные физиологические агрегаты, так и отдельные патологические агрегаты. При этом мы создали полезный метод, который может стать основой для новых исследований. в соответствующие методы лечения патологий, связанных с тау ».
Тау — это белок, который прикрепляется к структуре микротрубочек аксонов, которые действуют так же, как магистрали в нервных клетках. Ранее считалось, что агрегаты тау образуются только после того, как тау выпадает из микротрубочек. Они были связаны с некоторыми неврологическими заболеваниями , включая болезнь Альцгеймера и другие типы деменции. Однако оказывается, что небольшие агрегаты тау могут образовываться и вне болезней.
«По сути, есть ценность в возможности определить, какие агрегаты тау являются частью нервной системы здорового человека, а какие образовали вредные агрегаты», — сказала ведущий автор исследования Мелина Теони Гипараки, докторант в лаборатории Лакадамяли. «К сожалению, внутри клеток еще не было достаточно чувствительного процесса, чтобы провести такое различие. Поэтому мы решили создать его, используя модели клеток млекопитающих».
Во-первых, исследователи использовали микроскопы с чрезвычайно высоким разрешением, способные изучать отдельные молекулы, чтобы различать физиологические и патологические олигомеры (молекулярные образования). Мономеры, димеры и тримеры, которые представляют собой олигомеры, состоящие из одной, двух и трех молекул тау, соответственно, наиболее вероятно, в конечном итоге будут связаны со здоровыми физиологическими условиями, поскольку они связаны с микротрубочками и регулярной функцией.
Когда команда исследовала структуры тау-белка, связанные с моделью клеток млекопитающих, приближающие лобно-височную деменцию к паркинсонизму, связанному с хромосомой 17 (FTDP-17) — заболевание, связанное с агрегацией тау-белка, — структуры были больше и сложнее. Оказалось, что это были отколовшиеся патологические агрегаты тау.
Установив различия в конфигурации, исследователи создали алгоритм машинного обучения для классификации патологических агрегатов тау-белка только по форме. Кроме того, они использовали антитела, которые могут обнаруживать и дифференцировать, когда агрегаты тау становятся «гиперфосфорилированными» — когда они собирают много фосфатных групп и имеют тенденцию к опасному отрыву. Комбинирование этих методов показало, что тау-содержащие фосфатные группы в некоторых аминокислотах с большей вероятностью образуют линейные фибриллы, тонкую структуру, в отличие от других форм агрегатов тау-белка.
«Метод, который мы разработали для идентификации агрегатов тау, еще не является диагностическим инструментом , но мы думаем, что он был бы полезным исследовательским инструментом для всех, кто заинтересован в изучении механизмов, которые приводят к патологической олигомеризации белков при нейродегенеративных заболеваниях», — сказал Лакадамяли.
Агрегаты тау — не единственные, для классификации которых можно использовать этот метод. Есть возможность использовать его для лечения других потенциально патологических белков, таких как альфа-синуклеин, связанный с болезнью Паркинсона, или хантингтин, связанный с болезнью Хантингтона. Его также можно использовать для скрининга потенциальных методов лечения этих состояний, которые не повреждают обычные белковые комплексы организма.
В настоящее время команда изучает потенциальные механизмы очистки агрегатов тау и определяет, какие другие пути могут быть полезны в этом отношении.
«Мы также дополнительно с использованием методы мы сконструировали визуализировать тау агрегатов в человеческом посмертных срезах ткани мозга от Альцгеймера болезни , чтобы определить роль посттрансляционных модификаций Тау в агрегации,» сказал Lakadamyali.
Источник: