Устойчивость раковых клеток и их способность выживать в экстремальных условиях — это большая часть того, что затрудняет лечение рака.
Но за то, чтобы выжить так эффективно, приходится платить.
Группа ученых, финансируемых из Великобритании, занимающихся исследованием рака, начинает обнаруживать новые уязвимости в раковых клетках , которые появляются, когда они входят в «режим выживания».
Вниз, но не вон
Исследовательская группа из Имперского колледжа Лондона изучала влияние химиотерапии на множественные миеломные клетки — агрессивный рак, который начинается в костном мозге.
Они увидели ожидаемое — одни клетки были немедленно убиты, а другие остались живы.
Они предположили, что некоторые из этих выживших остались невредимыми. Но группу, которая их больше всего интересовала, были те раковые клетки, которые выжили, но только.
«Я подумал, что эта группа клеток, должно быть, ушла с некоторым уровнем стресса», — объясняет доктор Хольгер Аунер, глава имперской команды.
«Чтобы выжить в долгосрочной перспективе, им, должно быть, пришлось иметь дело с этим стрессом, устраняя повреждения и восстанавливая процессы, которые позволяют им снова функционировать как эффективные раковые клетки».
Разрешение стресса по цене
«Эффективная» раковая клетка — это та, которая может расти, делиться и может распространяться на другие части тела в процессе, называемом метастазированием.
Поддержание этих процессов — одно дело, требующее огромного количества энергии и ресурсов раковой клетки. Но необходимость восстанавливать эти процессы, оправляясь от токсических эффектов химиотерапии, еще более утомительна.
А имея ограниченные ресурсы, доступные раковым клеткам, они вынуждены жертвовать менее важными процессами, чтобы восстановиться и выжить.
«Клеткам необходимо приложить энергию и усилия для устранения этого стресса», — говорит Аунер. «А в природе существует принцип компромисса, который означает, что каждая биологическая система обычно ограничена в своих ресурсах».
Аунер сравнивает этот процесс компромисса с тем, что испытывает человеческое тело после интенсивных упражнений.
«Если вы идете на длительную пробежку, вы подвергаете свое тело высокому уровню нагрузки на выносливость, и ваше тело будет использовать много энергии и ресурсов, чтобы не дать вам упасть во время бега.
«Но если вы затем попробуете поднять тяжести, вы обнаружите, что это труднее, чем если бы вы сначала не пробежались. Это потому, что вашему телу приходилось выделять энергию на выносливость, оставляя его меньше, чтобы использовать для силы».
То же самое и с раком. Возникает вопрос: открывают ли эти компромиссы уязвимости раковых клеток, подвергшихся стрессу ?
Команда отправилась на охоту.
Поиск уязвимостей
Одна из наиболее многообещающих уязвимостей, обнаруженных командой, — это зависимость миеломных клеток от молекулы, которая играет жизненно важную роль в том, как клетки реагируют на стресс или нехватку питательных веществ, известную как GCN2.
Доктор Паула Сааведра-Гарсиа, ведущий автор статьи, запускает гель в лаборатории. Предоставлено: Auner lab.
Ключевая цель GCN2 — предотвратить выработку клеткой слишком большого количества белков, когда аминокислот — строительных блоков для белков — недостаточно.
Что имеет большое значение — белки, а также составляющие наши мышцы и кости, играют ключевую роль во всех процессах, происходящих в наших клетках.
Может показаться контрпродуктивным отключение производства такого жизненно важного компонента в такое критическое время. Но все дело в ограничении ущерба.
Потому что для того, чтобы белки успешно выполняли сложный набор функций внутри наших клеток, их структура — и, следовательно, их производство — должна быть точно настроена.
Если сборочная линия становится напряженной, она становится непродуктивной и даже может начать делать ошибки. Это приводит к поломке или неправильному функционированию, деформированию продуктов.
Это не только большая трата энергии для клетки, но и вредна для клетки. Накопление этих деформированных белков может быть токсичным.
Останавливая работу белковых фабрик на полную мощность, активированный GCN2 помогает снизить количество деформированных белков и обеспечивает бережное использование ресурсов клеткой, пока она восстанавливается ».
Этот период восстановления длился несколько дней, в течение которых клетки лежали на низком уровне, и GCN2 останавливает производство белка. Так что время, как всегда, решает все.
«Мы должны убедиться, что попали в ячейки, когда они уже опущены», — говорит Аунер. Теперь команда сосредоточена на молекуле GCN2 и ее потенциале в качестве мишени для лекарств .
Теоретически, если дать людям лекарство для нацеливания и деактивации GCN2 после химиотерапии, это может привести к тому, что стрессированные клетки перевернутся, помогая вычистить клетки, которые были затронуты химиотерапией, но не совсем убиты ею.
А для Аунер это начинается с множественной миеломы.
Отталкивание миеломы
Лаборатория Аунера занимается раком крови, в частности множественной миеломой.
Хотя миелома может перейти в стадию ремиссии, то есть у человека нет физических признаков заболевания, она, скорее всего, вернется. Будь то через несколько месяцев или лет.
«Когда я начинал 20 лет назад, мне было очень тяжело заниматься лечением миеломы, потому что мы мало что могли сделать для пациентов.
«Сегодня многие пациенты живут десятилетие или даже больше».
Текущий подход к лечению множественной миеломы направлен на то, чтобы «отодвинуть ее назад», как описывает Аунер. Лечение миеломы часто проводится еженедельными дозами, которые убивают каждый раз часть миеломных клеток , но не все из них.
Исследования Аунера могут помочь увеличить количество клеток, уничтожаемых после каждого цикла лечения, что, возможно, продлит жизнь людей на годы.
«Это вряд ли станет лекарством, — говорит Аунер, — но это может стать еще одним шагом в правильном направлении для пациентов с миеломой, и мы не можем недооценивать, насколько важны дополнительные месяцы или годы жизни для человека».
И это еще не все. Миеломные клетки — не единственные, которые подвергаются стрессу при химиотерапии.
«Изучая уязвимость, вызванную стрессом, при одном раке, вы можете определить несколько действительно хороших мишеней для лекарств, о которых мы раньше не думали при других формах рака», — говорит Аунер.
«Мы нашли способ превратить невероятную способность рака выживать в самых суровых условиях во что-то, что мы можем использовать против него»
Источник: