Раковые клетки могут развить устойчивость к терапии как за счет генетических, так и негенетических механизмов. Но неясно, как и почему преобладает один из этих путей сопротивления. Понимание этого «выбора» раковых клеток может помочь нам разработать более эффективные терапевтические стратегии. Теперь команда профессора Жана-Кристофа Марина (Центр биологии рака VIB-KU Leuven) показывает, что наличие определенных стволовых клеток коррелирует с развитием механизмов негенетической резистентности. Их исследование опубликовано в престижном журнале Cancer Cell .
Два пути к сопротивлению
Несмотря на то, что лечение рака за последние несколько лет добилось больших успехов, резистентность остается серьезной проблемой. Когда раковые клетки развивают устойчивость к лекарствам, нацеленным на них, они могут продолжать распространяться, даже когда пациент проходит терапию.
До недавнего времени считалось, что эта устойчивость возникает исключительно из-за мутаций — генетических изменений — в раковых клетках. Однако новые исследования показали, что устойчивость к противораковым лекарствам также может возникать через негенетические механизмы, которые изменяют экспрессию определенных генов без изменения последовательности ДНК.
Профессор Марин объясняет, что «важность негенетического перепрограммирования как фактора устойчивости к терапии еще не получила широкого признания в этой области. Хотя моя группа продемонстрировала, что толерантность к лекарствам может быть вызвана негенетическими механизмами, убедительные доказательства того, что устойчивость может быть приобретена в отсутствие генетической причины все еще отсутствует «.
В своем исследовании команда профессора Марин твердо установила, что негенетические механизмы способствуют устойчивости к терапии при меланоме. Ключевым вопросом стал «как раковые клетки« выбирают »между различными путями к сопротивлению?»
Стволовые клетки нервного гребня как ключ
Удивительно, но команда демонстрирует, что путь к сопротивлению предопределен, а не выбран случайным образом. Они показывают, что присутствие определенной группы клеток, стволовых клеток нервного гребня, приводит к негенетической, а не генетической устойчивости к лекарствам при меланоме. Возможная причина этого заключается в том, что эти стволовые клетки нервного гребня демонстрируют «эпигенетическую пластичность», что означает, что эти клетки обладают повышенной способностью выбирать, какие гены они экспрессируют и в каком количестве. Эти клетки буквально перепрограммируются, чтобы избежать терапевтического давления.
Исследователи также определили сигнальный путь, который стимулирует появление стволовых клеток нервного гребня и способствует их выживанию. Этот сигнальный путь в решающей степени зависит от киназы фокальной адгезии (FAK). Блокируя активность этого белка, команда смогла резко снизить возникновение негенетической лекарственной устойчивости в ксенотрансплантатах, полученных от пациентов — опухолевых клетках от пациентов-людей, которые были имплантированы мышам.
Эта комбинация новых основ биологии опухолевых клеток и недавно открытых негенетических механизмов устойчивости к противораковым препаратам имеет далеко идущие клинические последствия.
Флориан Рэмбоу, старший постдок, принимавший участие в исследовании, объясняет, что «эти результаты имеют несколько важных клинических последствий. Мы не только показали жизнеспособный способ подавления негенетической устойчивости, но также продемонстрировали, что наличие определенных клеток определяет, какая устойчивость механизм вероятен. Это наблюдение является ключом к прогнозированию потенциальных путей резистентности у пациентов и разработке индивидуализированных методов лечения ».
Источник: