В мозгу человека с болезнью Альцгеймера нейроны дегенерируют и умирают, медленно устраняя воспоминания и когнитивные навыки. Однако не все нейроны подвергаются одинаковому воздействию. Некоторые типы нейронов в определенных областях мозга более восприимчивы, и даже среди этих подтипов — таинственным образом — некоторые погибают, а некоторые — нет.
Исследователи из Института Гладстона обнаружили молекулярные ключи к разгадке, которые помогают объяснить, что делает одни нейроны более восприимчивыми, чем другие, к болезни Альцгеймера. В исследовании, опубликованном в журнале Nature Neuroscience , ученые представляют доказательства того, что нейроны с высоким уровнем белка аполипопротеина E (апоЕ) более чувствительны к дегенерации, и что эта восприимчивость связана с регуляцией апоЕ молекул иммунного ответа в нейронах.
«Такая связь была установлена впервые, что весьма интересно и может открыть новые пути к разработке методов лечения болезни Альцгеймера», — говорит старший исследователь Гладстона Ядонг Хуанг, доктор медицинских наук, старший автор исследования.
Поиск ключей путем сравнения отдельных нейронов
ApoE долгое время находился в центре внимания исследований болезни Альцгеймера, потому что люди, несущие ген, продуцирующий определенную форму апоЕ (называемую апоЕ4), имеют более высокий риск развития болезни. Для этого исследования Хуанг и его команда использовали последние достижения в одноклеточном анализе, чтобы изучить потенциальную роль апоЕ в переменной восприимчивости нейронов при болезни Альцгеймера.
В частности, они применили метод, известный как одноядерное секвенирование РНК, которое показывает степень, в которой различные гены в любой данной клетке экспрессируются и превращаются в РНК, промежуточное звено между генами и белками. Этот подход позволил им сравнить отдельные ячейки внутри одного типа, а также между разными типами ячеек.
Исследователи использовали этот метод для изучения ткани мозга как у здоровых мышей, так и у мышей, моделирующих болезнь Альцгеймера. Они также проанализировали общедоступные данные о тканях человеческого мозга — некоторые из здорового мозга, а некоторые с различной степенью болезни Альцгеймера или легкими когнитивными нарушениями.
Как у мышей, так и у людей анализ показал, что нейроны сильно различались по степени экспрессии апоЕ, даже в пределах одного подтипа. Кроме того, количество экспрессии апоЕ было тесно связано с экспрессией генов иммунного ответа, которая также значительно варьировала среди нейронов.
Копнув глубже, исследователи изучили связь между апоЕ и генами иммунного ответа. Они обнаружили, что как в нейронах мыши, так и в нейронах человека высокие уровни апоЕ включали гены основного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I). MHC-I является частью пути, участвующего в устранении избыточных синапсов (связей между нейронами) во время развития мозга, а также может предупреждать иммунную систему о поврежденных нейронах и синапсах во взрослом мозге.
«Это был интригующий ключ к разгадке того, что, контролируя экспрессию MHC-I в нейронах, апоЕ может помочь определить, какой нейрон должен распознаваться и очищаться иммунной системой», — говорит Келли Залокусски, доктор философии, первый автор исследования и ученый в лаборатории Хуанга в Гладстоне.
Ученые из Гладстона изучили ткани головного мозга мыши и человека, чтобы найти связь между количеством апоЕ и генами иммунного ответа. Предоставлено: Институты Гладстона.
Неудачный процесс ведет к прогрессирующему разрушению нейронов
Команда обнаружила, что в ткани мозга доля нейронов, экспрессирующих высокие уровни генов апоЕ и MHC-I, колеблется таким образом, что это близко соответствует нейродегенерации и прогрессированию болезни Альцгеймера.
Они наблюдали эту взаимосвязь как на мышиных моделях болезни Альцгеймера, так и в тканях мозга человека на разных стадиях нейродегенерации. Их работа также выявила причинную связь между экспрессией MHC-I, индуцированной апоЕ, и увеличением количества запутанных агрегатов белка, называемого тау, который является отличительным признаком болезни Альцгеймера и является хорошим предиктором нейродегенерации.
Итак, что означают все эти выводы вместе взятые?
«Мы думаем, что в норме апоЕ включает экспрессию MHC-I в небольшом количестве поврежденных нейронов, чтобы произвести сигналы« съешь меня », которые помечают нейроны для разрушения иммунными клетками», — говорит Хуанг, который также является директором Центр развития переводов в Гладстоне, а также профессор неврологии и патологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско. «Вы не хотите хранить поврежденные нейроны, потому что они могут выйти из строя и вызвать проблемы».
Но при болезни Альцгеймера ученые считают, что этот нормальный процесс очистки поврежденных нейронов может стать чрезмерно активным в большем количестве клеток, что приведет к прогрессирующей потере нейронов.
Другими словами, стареющий мозг может столкнуться с факторами стресса, которые увеличивают количество апоЕ в некоторых нейронах по сравнению с нормальным уровнем. Исследование показывает, что нейроны, несущие форму апоЕ, связанную с повышенным риском болезни Альцгеймера, апоЕ4, особенно восприимчивы к этим стрессорам. Этот избыток апоЕ включает экспрессию MHC-I, маркируя эти нейроны для разрушения. Между тем нейроны с более низким уровнем апоЕ остаются невредимыми. Следовательно, этот процесс приводит к селективной нейродегенерации в пределах данного типа нейронов при болезни Альцгеймера, определяемой уровнем апоЕ.
Дальнейшие исследования могут помочь прояснить, как апоЕ и MHC-1 определяют, какие нейроны умирают, а какие выживают при болезни Альцгеймера.
«Дополнительные исследования могут выявить новые потенциальные мишени для лечения , которые могут быть в состоянии нарушить этот разрушительный процесс в Альцгеймера болезни и , возможно , в других нейродегенеративных расстройств , а также,» говорит Хуан.
Статья «Нейрональные ApoE активируют экспрессию MHC-I, чтобы стимулировать селективную нейродегенерацию при болезни Альцгеймера» была опубликована в журнале Nature Neuroscience 6 мая 2021 года.
Источник: