При полимикрогирии кора головного мозга имеет множество нерегулярных мелких складок (извилин) и дезорганизацию ее слоев. Многие затронутые дети страдают серьезной задержкой в развитии, умственной отсталостью и эпилепсией, и многим необходимо пользоваться инвалидной коляской. Мутации в нескольких разных генах могут вызвать это состояние «перегиба мозга».
Изучая четырех пациентов с полимикрогирией, Ричард Смит, доктор философии, выявил мутации в гене, которые заставили его задуматься. Его любопытство побудило его исследовать роль этого гена, называемого ATP1A3, в развивающемся мозге.
«ATP1A3 имеет решающее значение для многих биологических процессов клетки» , — говорит Смит, исследователь из отдела генетики и геномики Бостонской детской больницы. «Это один из самых важных генов в нашем мозгу».
Биоэлектричество и развитие мозга
ATP1A3 кодирует белок, который составляет часть клеточного насоса. Он перемещает ионы натрия и калия через клеточную мембрану , позволяя нашим клеткам поддерживать различные концентрации заряженных ионов с обеих сторон, как в батарее. Эта разница позволяет электрическим токам течь внутрь или из ячеек, управляя потенциалами действия. в нейронах и других важных клеточных функциях.
«Для меня было очень интересно понять, как эти белки насоса и поток ионов вносят вклад в основные механизмы развития мозга», — говорит Смит, электрофизиолог по образованию. «Изучая этих четырех пациентов, мы получили много замечательных биологических открытий».
Пространственный и временной атлас ATP1A3
Когда и где в типичном развивающемся мозге включается ATP1A3? Чтобы ответить на этот вопрос, Смит вместе со старшим исследователем Кристофером Уолшем, доктором медицины, и его коллеги из нескольких других центров получили пожертвованные человеческие ткани из нескольких банков тканей больниц и из NIH NeuroBiobank. Исследователи проанализировали образцы двух периодов раннего развития мозга : примерно на 20 неделе беременности, когда кора плода, изначально гладкая, начинает складываться, и у младенцев вскоре после рождения.
Используя секвенирование одноклеточной РНК (DropSeq) в сотрудничестве с Мартой Флорио, доктором философии, из Гарвардской медицинской школы, они искали экспрессию (включение) ATP1A3 примерно в 125000 отдельных нейронах из 11 областей пренатальной коры. Они также профилировали около 52000 нейронов младенцев, взяв образцы из четырех областей коры головного мозга.
В целом, уровни экспрессии ATP1A3 были самыми высокими в префронтальной коре в оба момента времени и самыми высокими в наиболее активных, часто срабатывающих нейронах коры. В коре плода экспрессия ATP1A3 была особенно высокой в субпластине, слое, которое исчезает позже в процессе развития. Считается, что электрическая активность в субпластине является центром передачи сигналов, управляющих формированием синапсов, миграцией нейронов и другими процессами развития мозга.
«У младенцев мы обнаружили повышенную экспрессию гена в интернейронах, которые являются тормозящими», — говорит Смит. «Мы думаем, что мутации ATP1A3 могут нарушить баланс возбуждения и торможения в головном мозге, что может способствовать развитию эпилепсии при других состояниях, связанных с ATP1A3».
Источник: